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如果说嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是白血病治疗领域的“精准导弹”ღ✿ღღღ，那么如今它拥有了一件威力倍增的新装备——一张特制的“双面胶”ღ✿ღღღ。这张神奇的“双面胶”能一头紧密连接CAR-T细胞ღ✿ღღღ，另一头牢牢锁定“狡猾”的白血病细胞ღ✿ღღღ。即使后者试图通过伪装来逃逸ღ✿ღღღ，也难以摆脱被捕获并清除的命运ღ✿ღღღ。
近日ღ✿ღღღ，中国科学院过程工程研究所研究员魏炜凯发k8官网登录vip入口ღ✿ღღღ、中国科学院院士马光辉团队在《细胞》杂志发表的一项研究展示了这张名为铁蛋白团簇细胞连接子（FACE）的神奇“双面胶”ღ✿ღღღ。它不仅可以大幅提升CAR-T细胞的作战能力ღ✿ღღღ，还能化身“快递员”ღ✿ღღღ，将化疗药精准投递到“敌营”ღ✿ღღღ，为破解CAR-T疗法面临的复发ღ✿ღღღ、耐药等世界性难题提供全新解决方案ღ✿ღღღ。
白血病是造血干细胞恶变引发的恶性增殖性疾病ღ✿ღღღ，会抑制正常造血功能ღ✿ღღღ。CAR-T疗法被誉为白血病治疗的里程碑exo亚运会ღ✿ღღღ，它通过改造患者自身的T细胞ღ✿ღღღ，使其能精准识别并攻击带特定抗原的白血病细胞ღ✿ღღღ。
然而ღ✿ღღღ，临床数据显示ღ✿ღღღ，仍有超过50%的患者在接受CAR-T疗法治疗后复发ღ✿ღღღ。一个主要原因是凯发k8官网登录vip入口ღ✿ღღღ，在治疗压力下ღ✿ღღღ，“狡猾”的白血病细胞学会了“丢盔弃甲”ღ✿ღღღ，下调或丢弃被CAR-T细胞识别的靶点抗原ღ✿ღღღ，实现免疫逃逸ღ✿ღღღ。以往为了应对这种情况ღ✿ღღღ，科学家不得不耗费漫长的时间和高昂的成本ღ✿ღღღ，通过复杂的基因工程重新设计CAR结构或更换靶点ღ✿ღღღ，研发流程极为繁琐ღ✿ღღღ。
在新研究中ღ✿ღღღ，魏炜ღ✿ღღღ、马光辉团队联合南方医科大学珠江医院ღ✿ღღღ、中国医学科学院血液病医院ღ✿ღღღ，系统分析了144例白血病患者骨髓样本及同源CAR-T细胞样本ღ✿ღღღ。结果发现exo亚运会ღ✿ღღღ，无论是白血病细胞ღ✿ღღღ，还是针对相应靶点的CAR-T细胞ღ✿ღღღ，都会特异性高表达一种名为CD71的蛋白ღ✿ღღღ。
“既然两者都有这个‘挂钩’ღ✿ღღღ，我们能否造一个‘连接件’把它们强行拉在一起？”魏炜道出了当时的想法ღ✿ღღღ。基于这一思路ღ✿ღღღ，研究团队利用CD71的天然配体——人体内源的铁蛋白ღ✿ღღღ，创制出FACE仿生新剂型ღ✿ღღღ。
“FACE就像一张特制的‘双面胶’ღ✿ღღღ：在体外制备CAR-T细胞时ღ✿ღღღ，FACE通过结合CD71ღ✿ღღღ，稳稳地粘在CAR-T细胞表面ღ✿ღღღ；当这些被‘武装’好的CAR-T细胞回输到患者体内后ღ✿ღღღ，FACE的另一端又会主动去寻找并牢牢抓住白血病细胞表面的CD71ღ✿ღღღ，大大增强了CAR-T细胞对白血病细胞的识别和杀伤能力凯发k8官网登录vip入口ღ✿ღღღ。”论文第一作者exo亚运会ღ✿ღღღ、中国科学院过程工程研究所栗锋博士解释ღ✿ღღღ。
动物实验验证了这一策略的显著效果ღ✿ღღღ。在常规抗原水平的白血病小鼠模型中ღ✿ღღღ，仅需传统CAR-T细胞五分之一的剂量ღ✿ღღღ，FACE增强的CAR-T细胞即可达到同等疗效ღ✿ღღღ，且副作用风险更低ღ✿ღღღ。
令人鼓舞的是ღ✿ღღღ，当白血病细胞表面的抗原密度降至正常值的10%以下ღ✿ღღღ，传统CAR-T细胞已基本失效时ღ✿ღღღ，FACE增强的CAR-T细胞仍能有效清除白血病细胞ღ✿ღღღ，使小鼠生存率达到100%ღ✿ღღღ。
研究团队并未止步于此ღ✿ღღღ。他们巧妙地利用铁蛋白独特的笼型空心结构ღ✿ღღღ，将FACE升级为可以装载药物的细胞连接子FACEDღ✿ღღღ。
这相当于给“双面胶”配上了“弹药舱”ღ✿ღღღ。研究人员将三氧化二砷ღ✿ღღღ、长春新碱exo亚运会ღ✿ღღღ、柔红霉素ღ✿ღღღ、阿糖胞苷等多种临床常用化疗药物精准地装入其中ღ✿ღღღ。当FACED将CAR-T细胞与白血病细胞“粘”在一起时ღ✿ღღღ，它不仅能增强CAR-T细胞的杀伤力ღ✿ღღღ，还能将化疗药物精准递送至白血病细胞局部ღ✿ღღღ，实现CAR-T细胞治疗与化疗的高效联合ღ✿ღღღ。
“传统CAR-T细胞只能清除抗原阳性的白血病细胞ღ✿ღღღ，而FACED连接子让免疫治疗与化疗形成‘组合拳’ღ✿ღღღ，既强化识别ღ✿ღღღ，又定点清除ღ✿ღღღ，杀伤范围覆盖从抗原高表达到抗原阴性的全部白血病细胞群ღ✿ღღღ。”魏炜说ღ✿ღღღ。
这种“组合拳”在应对最棘手的复发难题时优势尽显ღ✿ღღღ。实验显示ღ✿ღღღ，FACED增强的CAR-T细胞不仅能有效治疗肿瘤负荷高达40%且抗原低表达的白血病模型ღ✿ღღღ，更能高效清除体内那些完全丢失靶点抗原的逃逸细胞ღ✿ღღღ。这意味着它有望从根本上克服因抗原表达缺失导致的白血病复发ღ✿ღღღ。
中国工程院院士张强评价称ღ✿ღღღ，这项研究实现了细胞治疗与化疗在空间和时间上的高效协同ღ✿ღღღ，不仅能增强对低表达抗原细胞的杀伤ღ✿ღღღ，更能清除抗原阴性的逃逸细胞ღ✿ღღღ。这种对肿瘤异质性的精准打击ღ✿ღღღ，是传统单一疗法难以企及的ღ✿ღღღ。
一项基础研究的突破ღ✿ღღღ，最终能否惠及患者ღ✿ღღღ，临床转化的可行性是关键ღ✿ღღღ。FACE/FACED策略在这方面展现出了相当大的潜力ღ✿ღღღ。
首先ღ✿ღღღ，它“出身好”ღ✿ღღღ。FACE由人体内源性成分铁蛋白和经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的聚乙二醇材料构成ღ✿ღღღ，生物相容性高ღ✿ღღღ，安全性有保障ღ✿ღღღ。其次ღ✿ღღღ，它“上手快”ღ✿ღღღ。它的操作非常简便ღ✿ღღღ，只需通过30分钟的简单共孵育ღ✿ღღღ，就能稳稳地锚定在CAR-T细胞表面ღ✿ღღღ，完全不改变现有的CAR-T细胞生产流程ღ✿ღღღ，具备“即插即用”的通用型潜力ღ✿ღღღ，无需复杂的基因改造ღ✿ღღღ，大大降低了技术门槛和成本ღ✿ღღღ。
此外ღ✿ღღღ，这项研究的验证工作非常扎实exo亚运会ღ✿ღღღ。团队使用了20余种高度贴近临床的白血病患者来源异种移植小鼠模型及人源化小鼠模型进行体内验证ღ✿ღღღ，以及超过250例临床样本进行体外验证ღ✿ღღღ，对FACE体系的安全性和疗效进行了系统评估ღ✿ღღღ。
苏州大学附属第一医院教授陈苏宁认为ღ✿ღღღ，该策略的显著优势在于凯发k8官网登录vip入口ღ✿ღღღ，其具有高度的临床可操作性ღ✿ღღღ。作为一种外源添加剂凯发k8官网登录vip入口ღ✿ღღღ，它仅需在CAR-T细胞制备完成后通过简单共孵育即可完成修饰凯发k8官网登录vip入口ღ✿ღღღ，这意味着它能在不改变现有CAR-T生产流程的前提下实现应用ღ✿ღღღ，甚至具备作为“现货式”辅助制剂的潜力ღ✿ღღღ。
更值得一提的是ღ✿ღღღ，研究团队还构建了首个FACE体系增效数据库和预测模型ღ✿ღღღ，覆盖多种白血病亚型ღ✿ღღღ、不同病程以及复发耐药场景ღ✿ღღღ，预测平均误差仅1.4%ღ✿ღღღ。这为未来精准筛选获益患者ღ✿ღღღ、制定个性化治疗方案提供了便捷工具ღ✿ღღღ。
魏炜介绍ღ✿ღღღ，这项研究不仅为白血病治疗带来了新希望ღ✿ღღღ，其细胞连接子的设计思路也为CAR-T细胞进军实体瘤治疗exo亚运会ღ✿ღღღ，以及其他免疫细胞疗法的优化提供了极具价值的创新解决方案ღ✿ღღღ。
